По сравнению с другими патогенами человека предложенный репликативный цикл прионов обезоруживающе прост. Он осуществляется трансформацией единичного белка – нормального клеточного протеин-приона PrPC (от cellular – клеточный) – в инфекционную форму, ассоциированную с заболеваниями и обозначаемую как PrPSc (от названия болезни овец – scrapie).
Последующая агрегация PrPSc и, вероятно, фрагментация агрегатов приводит к увеличению количества репликативных единиц. Хотя формальных подтверждений этой модели не существует, многочисленные доказательства указывают, что наличие патогенного прионового кода в информационной РНК не влияет на репликацию прионов. Несмотря на простоту репликативного процесса, фенотипические проявления прионовой инфекции у человека чрезвычайно разнообразны и включают спорадические, наследственные и приобретенные формы болезни Крейтцфельда-Якоба. Кроме того, прионовые инфекции встречаются у разных представителей фауны и могут распространяться как внутри отдельного вида, так и при передаче от одного вида к другому [5].
Трансмиссивные губчатые энцефалопатии (ТГЭ), или прионовые инфекции, – фатальная нейродегенеративная патология, встречающаяся у человека и многих видов животных. Хотя ТГЭ морфологически и патофизиологически во многом подобны другим прогрессирующим энцефалопатиям, таким как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, их уникальность состоит в возможности передачи инфекции при профилактических прививках и употреблении в пищу контаминированного материала.
Первыми признаками ТГЭ являются когнитивные расстройства и атаксия. При гистологическом исследовании определяется губчатая дегенерация головного мозга при активированных астроцитах и микроглии. Эти изменения сопровождаются накоплением резистентной к протеазам формы протеин-приона PrPSc. Клеточная форма PrPС – чувствительный к протеазам сиалогликопротеин, связанный с мембраной через гликозилфосфатидилинозитольный остаток. Многие данные говорят в пользу того, что патологический протеин-прион является важной составляющей инфекционного агента, вызывающего ТГЭ.
Наиболее распространенная ТГЭ у человека – болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ), классифицируемая как спорадическая (СпБКЯ), семейная (СБКЯ), ятрогенная (ЯБКЯ) и вариантная (ВБКЯ). Спорадическая БКЯ встречается редко с равномерной распространенностью по всему миру. В странах, где унифицированно проводится регистрация этого заболевания, распространенность СпБКЯ составляет от 0,6 до 1,2х10–6, хотя сообщается и о более высоких цифрах.
Этиология СпБКЯ до сих пор не ясна: не обнаружено каких-либо экзогенных или эндогенных причин этого заболевания. Семейные формы болезни представляют собой наследуемую по аутосомно-доминантному типу патологию, связанную с мутациями гена PRPN, который кодирует синтез протеин-приона. Напротив, ятрогенные случаи объясняют нейрохирургическими вмешательствами, трансплантацией тканей, назначением гормонов, полученных от зараженных доноров с нераспознанной ТГЭ.
В 1996 г. в Соединенных Штатах была обнаружена новая форма ТГЭ, названная впоследствии вариантной. Биологические и гистопатологические данные свидетельствуют, что ВБКЯ развивается при передаче прионов губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота человеку.
ТГЭ встречаются у многих видов животных и включают скрапи овец, коровье бешенство, ТГЭ разводимых норок, хроническую энцефалопатию оленей и лосей. Случаи ТГЭ у домашних животных, пологорогих жвачных в зоопарках и человекообразных обезьян, как правило, являются следствием передачи коровьего бешенства .
Предполагаемые функции PrPC
Генно-инженерные мыши, лишенные PrPC, хотя и резистентны к прионовой инфекции, но обладают неустойчивым фенотипом. Хотя исследования с использованием лабораторных мышей значительно прояснили понимание природы ТГЭ, неустойчивый фенотип животных оставил главный вопрос без ответа: зачем нужен белок, эволюционно сохранившийся среди многочисленных млекопитающих, единственной функцией которого является индукция прионовой инфекции? Пока нет недвусмысленного толкования функции PrPC, исследователи продолжают предлагать различные объяснения. Так, существует гипотеза, рассматривающая PrPC как сигнал-преобразующую молекулу. Структурное сходство между PrPC и интегральными сигнальными пептидазами клеточной мембраны позволяет предположить, что PrPC может действовать, как протеаза. Из-за способности PrPC связывать медь некоторые исследователи считают PrPC супероксиддисмутазой, однако пока эта возможная функция PrPC не может быть подтверждена in vivo.
Кроме того, существует ряд связывающих PrPC белков, которые могут вследствие этого быть частью функционального каскада, запускаемого или поддерживаемого PrPC. Неполный список таких белков включает антиапоптотический протеин Bcl-2, кавеолин, белок-предшественник рецепторов ламинила, плазминоген, молекулу адгезии нейронов.
Недавно было опубликовано исследование, в котором изучалась роль PrPC во внедрении бактерий в клетки человека. Согласно полученным данным PrPC может взаимодействовать с пирогенным белком Brucella abortus Hsp60 и, следовательно, принимать участие в неспецифических Hsp60-зависимых защитных механизмах.
Природа инфекционного агента
В 1960 г. стало известно, что прионы фундаментально отличаются от ранее известных патогенов, т. к. стерилизация путем разрушения нуклеиновой кислоты в данном случае невозможна. Гипотеза, согласно которой прионы могут состоять только лишь из одних протеинов, была впервые выдвинута Griffith в 1967 г. В последующем было показано, что резистентная к протеазам форма белка прионов является основным компонентом инфекционной фракции. Считается, что прионы не содержат нуклеиновых кислот и состоят исключительно из PrPSc – неправильной конструкции резистентной протеазам изоформы нормального протеина PrPC, а инфекция распространяется простым увеличением массы и аутокаталитической конформационной конверсией клеточного протеин-приона в ассоциируемый с заболеванием PrPSc. Однако истинный способ распространения PrPSc остается загадкой по сей день. Существует, по крайней мере, два возможных объяснения этого феномена.
Согласно первой теории мономерный PrPSc сообщает свою конформацию мономерному PrPC, в результате чего образуется две молекулы PrPSc. Это подразумевает, что один белок способен вызывать изменение третичной структуры другого. И хотя это теоретически возможно, экспериментальных доказательств пока нет.
Другая теория заявляет, что PrPSc и PrPC сосуществуют в равновесии, причем в здоровом организме это равновесие может быть резко сдвинуто в сторону PrPSc исключительно малым количеством PrPSc. В случае прионовой инфекции высокоупорядоченные агрегаты PrPSc могут действовать как инфекционные агенты и способны полимеризировать мономерные молекулы PrPSc в подобные агрегаты. Существует мнение, что белок PrPSc способен вызывать заболевание тогда, когда он находится в форме высокоупорядоченных агрегатов. Эта теория также далека от доказанности, существующие экспериментальные данные в ее поддержку получены в модели прионовой инфекции на дрожжевых грибах.
Прионы очень устойчивы к различным факторам. Наиболее эффективные воздействия оказываются в дозах, которые денатурируют практически все белки. Иными словами, из всего живого прион погибает последним.
Последние комментарии