Стрептококковая инфекция не является главной причиной обострений синдрома PANDAS у детей

В 1998 г Swedo с соавторами установили, что малая хорея (хорея Сидегама) при острой ревматической лихорадке — это не единственное неврологическое последствие инфекции, вызванной β-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА). Описанные ими обсессивно-компульсивные расстройства (ОКР) и тики у 50 детей, перенесших БГСА инфекцию, обозначили как «детские аутоиммунные нейропсихические нарушения, ассоциированные со стрептококковой инфекцией» (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections, PANDAS). Позже было показано, что симптомы  PANDAS включают более широкий спектр клинических проявлений, а обострение заболевания является не столько следствием БГСА инфекции, сколько неспецифическим ответом на стрессовые ситуации. Поставлена под сомнение и аутоиммунная природа PANDAS синдрома.
Американские ученые провели проспективное слепое исследование типа случай-контроль для того, чтобы доказать либо опровергнуть взаимосвязь между перенесенной ребенком БГСА инфекцией и обострением у него клинических симптомов, соответствующих критериям PANDAS синдрома.
Методы и ход исследования. 
Всего обследовано 40 подобранных пар — участников Исследования Синдрома Туретта из 9 клинических центров США (02.2002-03.2003). В 1-ую (PANDAS) группу включили 40 детей с PANDAS синдромом, диагностированным на основании всех 5 критериев, описанных Swedo с соавт. (1998). Взаимосвязь заболевания с БГСА инфекцией считали доказанной, если имели место ≥2 клинических событий (дебют PANDAS+1 обострение либо 2 обострения), совпадающих по времени с перенесенной БГСА инфекцией, или ≥1 клинического события+лабораторные данные, подтверждающие перенесенную БГСА инфекцию (положительная культура из зева на БГСА и/или повышенные титры антистрептолизина О [АСЛ-О] и антидезоксирибонуклеазы В [антиДРН-В]). Во 2-ую (контрольную [К]) группу вошло также 40 детей с ОКР и/или хроническими тиками, дебют которых не был связан по времени с БГСА инфекцией. Все дети наблюдались 2 года, в течение которых повторно проводились клинические (в том числе, нейропсихиатрические) и лабораторные исследования. Помимо степени тяжести ОКР и тиков оценивали выраженность синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), депрессии и беспокойства с целью показать, что клиническое обострение заболевания неспецифично и включает другие нейропсихические проблемы. В плановом порядке каждые 4 нед брали мазки из зева на культуру, каждые 12 нед — анализ крови на маркеры БГСА инфекции (титры АСЛ-О и антиДРН-В). В ходе исследования регистрировали все эпизоды БГСА инфекции и обострения заболевания. Эпизод БГСА инфекции считали «достоверным», «вероятным» или «возможным» в зависимости от наличия и сочетания симптомов фарингита, положительной культуры из зева и повышенных титров АСЛ-О и антиДРН-В. За клиническое обострение принимали ухудшение ОКР или тиков, продолжавшееся ≥5 дней, не связанное с прекращением назначенного лечения. В ходе исследования все дети продолжали постоянный прием выписанных им психотропных медикаментов; исключался прием антибиотиков и иммуномодуляторов. Взаимосвязь клинического обострения и эпизода БГСА считалась доказанной, если они совпадали во «временном окне» от 0 до 4 нед.
Результаты.
Обе группы детей были сопоставимы по возрасту (11,0±1,9 лет в PANDAS группе и 11,4±1,7 лет в К-группе), полу (70% девочки в обеих группах), расе (95% и 87,5% белые) и основным клиническим характеристикам. Однако отягощенный семейный анамнез по ревматической лихорадке гораздо чаще отмечался в PANDAS группе (22,5% против 5,3%). Синдром Туретта имел место у 75% детей PANDAS группы и 87,5% детей К-группы; ОКР — у 52,5% и 40%; хронические моторные тики — у 7,5% и 2,5%; другие тики — у 10% и 2,5% соответственно. Среди психиатрических диагнозов выявлялись СДВГ (у 31,6% и 23,7%), специфические фобии (у 28,2% и 15,4%), большая депрессия (у 12,8% и 7,7%), беспокойство (у 25,6% и 12,8% соответственно).
Всего за 2 года наблюдения имело место 65 клинических обострений заболевания, в том числе 40 (у 21 больного) в PANDAS группе и 25 (у 14 больных) в К-группе. Типы обострений были представлены следующим образом: тики (n=26), ОКР (n=27), СДВГ (n=1); тики+ОКР (n=18), тики+СДВГ (n=5), тики+ОКР+СДВГ (n=8). Частота обострений составила 0,56 на 1 человека в год в PANDAS группе и 0,28 в К-группе. За время наблюдения зарегистрировано 43 случая (достоверных или возможных) БГСА инфекции, в том числе 31 (у 22 детей) в PANDAS группе и 12 (у 9 детей) в К-группе. Заболеваемость БГСА инфекцией была 0,43 на 1 чел/год и 0,13 на 1 чел/год соотвтетственно. В PANDAS группе был выше, но недостоверно, риск (RR) клинического обострения тиков/ОКР (RR=1,78; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,96-3,30; р=0,07). Эта же группа отличалась увеличенным риском БГСА инфекции по сравнению с К-группой, однако статистическая разница была только для случаев достоверной+возможной (RR=2,76; 95% ДИ: 1,44-5,30; р=0,02) и достоверной+возможной+вероятной (RR=2,08; 95% ДИ: 1,17-3,70; р=0,01) инфекции.
Временная взаимосвязь клинических обострений и эпизодов БГСА инфекции в пределах 4-недельного «окна» была доказана всего лишь для 5 случаев из 64 обострений тиков/ОКР; все они имели место у детей PANDAS группы. Однако ≥75% обострений в PANDAS группе не имело доказанной временной взаимосвязи с БГСА-инфекцией.
Выводы.
Пациенты с PANDAS синдромом, страдающие хроническими тиками и ОКР, представляют собой подгруппу детей, особо восприимчмвых к БГСА инфекции. Однако БГСА инфекция не является главной и даже наиболее частой причиной обострений PANDAS синдрома. Возможно, повышенная чувствительность к БГСА инфекции у детей с PANDAS синдромом генетически обусловлена, что подтверждалось высокой частотой наследственной отягощенности по ревматической лихорадке.
Неожиданностью для авторов стало то, что за такой длительный период наблюдения они зарегистрировали относительно небольшое число клинических обострений и эпизодов БГСА инфекции. Однако этот результат имеет большое практическое значение. Во-первых, исследование продемонстрировало, что больные с PANDAS синдромом клинически неоднородны, а обострения у них протекали не чаще и не тяжелее, чем у пациентов К-группы. Во-вторых, показано, что добиться благоприятного клинического течения с редкими обострениями можно при использовании лишь подобранной симптоматической (психотропной) терапии без использования антибиотикопрофилактики и иммуномодуляторов.
Источник.
Roger Kurlan et al. Streptococcal Infection and Exacerbations of Childhood Tics and Obsessive-Compulsive Symptoms: A Prospective Blinded Cohort Study. Pediatrics 2008;121;1188-1197